Mercedes-Benz E-klasse har en nærmest ekstrem lang historie, idet den første udgave er dateret helt tilbage til 1953. Det var dog først med modellen fra 1993, at man reelt navngav serien som E-klassen, og derfor regnes den nuværende udgave for femte generation og ikke tiende, som man ellers med rette kunne betragte den som.
E-klassen er historisk set Mercedes-Benz-koncernens bedst sælgende model - og den nuværende udgave, som blev lanceret i 2016 - er fortsat et stort hit som firmabil i den bedre ende af skalaen. Gennem årtier har Mercedes-Benz E-klasse været den foretrukne hyrevogn - både i Danmark og Tyskland samt en række øvrige europæiske lande.
Den E-klasse, som er mest udbredt herhjemme, og som de fleste forbinder med den reelle E-model, er stationcar. og sedan-udgaverne. Men også modellen GLE er teknisk set i familie med Mercedes E-klasse. Desuden findes modellen også som cabriolet.